Kurz erklärt.

Das Endo-cannabinoidsystem

Das Endocannabinoidsystem (ECS) ist ein körpereigenes Rezeptorensystem, bestehend aus Rezeptoren, körpereigenen Liganden (Endocannabinoide) und Enzymen welche für die Synthese der Endocannabinoide verantwortlich sind.

DAS ENDOCANNABINOIDSYSTEM

Das ECS hemmt die Freisetzung von unterschiedlichsten Neurotransmittern, wodurch verschiedenste Prozesse reguliert werden. Dieser regulatorische Effekt zieht sich über das zentrale Nervensystem, Herzkreislaufsystem, Magen-Darm-System, die Muskulatur, Knochen, die Haut und das Immunsystem. Unter anderem durch die weite Verteilung der beiden bisher identifizierten Rezeptoren des ECS, CB1R und CB2R, liegt die größte Herausforderung darin, deren Einfluss eindeutig zu quantifizieren und lokalisieren.

Nach der Entdeckung von Δ9Tetrahydrocannabinol (THC) als Wirkstoff von Cannabis Sativa L. und den dazugehörigen Rezeptoren des Endocannabinoidsystems war klar, dass höchstwahrscheinlich körpereigene Liganden existieren. 1992 wurde ein Durchbruch erzielt und das erste körpereigene Endocannabinoid entdeckt, Anandamid (AEA, auch: N-arachidonoylethanolamid), und drei Jahre später ein weiteres, 2-Arachidonoylglycerol (2-AG). Diese Endocannabinoide wirken modullierend über eine retrograde Signalübertragung. Sie sind können durch ihre lipophilen Eigenschaften nicht in Vesikeln gespeichert werden, und müssen nach einem Anstieg intrazellulärer Kalziumlevel erst synthetisiert und dann in den synaptischen Spalt abgegeben werden. An der präsynaptischen Zelle binden sie an einen der beiden identifizierten Endocannabinoidrezeptoren: CB1r und CB2r. Dies löst eine Hemmung der Neurotransmitter der präsynaptischen Zelle aus, wodurch die weitere Signalübertragung gehemmt wird. Tabelle 1: Neurotransmitter unter Kontrolle des Endocannabinoidsystems

Neurotransmitter Assoziierte Störungen
Erregend
Glutamat Epilepsie, Nervenzelltod bei Ischämie und Hypoxie (bspw. Schlaganfall, Schädel-Hirn-Trauma, Schädigung durch Nervengas)
Hemmend
γ-Aminobuttersäure (GABA) Störungen der Funktion des Rückenmarks, Epilepsie
Glycin Hyperekplexie und andere Syndrome mit erhöhter Schreckhaftigkeit
Monoamine
Noradrenalin Autonome Homöostase
Serotonin Depressionen, Angst, Migräne, Erbrechen
Dopamin Parkinson, Schizophrenie, Erbrechen, Epiphysenhormone, Drogenabhängigkeit
Acetylcholin Neuromuskuläre Störungen, Autonome Homöostase (Herzfrequenz, Blutdruck), Demenz, Parkinsonismus, Epilepsie, Schlaf-Wach-Rhythmus
Neuropeptide (Endorphine, Enkephaline) Schmerzen, Bewegung, neurale Entwicklung, Angst

Tabelle 2: Endocannabinoide

Liganden Partialagonist Vollagonist
Anandamid (AEA) CB1, CB2 TRPV1
2-Arachidonylglycerol (2-AG) - CB1r, CB2r

Rezeptoren – CB1 und CB2 [1,2]

Zwei Rezeptoren, CB1r und CB2r, wurden bereits als Endocannabinoidrezeptoren identifiziert, während anderen dieser Status noch nicht zugeschrieben wird. Vanilloid-VR1-Rezeptor, „Orpan“-G-Protein gekoppelte Rezeptor GPR55 oder Peroxisomen-Proliferator-aktivierte Rezeptoren (PPAR) haben bewiesenermaßen eine Affinität zu AEA, es wird allerdings kontrovers diskutiert, ob diese Rezeptoren in die CBR-Familie aufgenommen werden sollten. 

CB1 Rezeptoren sind vorallem im Nervensystem zu finden, jedoch nicht ausschließlich wie es lange vermutet wurde. Auch in der Peripherie sind CB1 Rezeptoren zu finden (Tabelle 3)[3,4,5]. Bemerkenswert in diesem Fall ist, dass CB1 Rezeptoren besonders selten aufzufinden sind bei lebensrelevanten Prozessen, was durch die hemmende Funktionsweise der Endocannabinoide vor allem evolutionär erklärt werden kann und eine generell geringe Mortalitätsrate als zB. bei Opiaten (Hemmung der Atemregulation) erklärt[6]. CB1 ist vor allem auf Axonenden der präsynaptischen Zellen zu finden und wurde neben Neuronen bereits auf Astrozyten und Mikroglia gefunden[6,7]. 

CB2 Rezeptoren wurden bisher hauptsächlich auf Immunzellen gefunden, doch auch auf verschiedenen weiteren Organen werden diese Rezeptoren vermutet (siehe Tabelle 3). Lange war unklar, ob CB2 Rezeptoren auch auf Neuronen zu finden sind. Wie sich allerdings herausstellte, lag die fehlende Prävalenz auf den Hirnzellen daran, dass die zur Identifizierung genutzten Antikörper zu unspezifisch waren, da die Expression viel kleiner ist als die von CB1. [1,2]

Rezeptor Lokalisierung
CB1             
Hohe Dichte Basalganglien
Substantia nigra
Hippocampus
Riechkolben (Bulbus olfactorius)
Kleinhirn (cerebellum)
Moderate Dichte Großhirnrinde (Cortex cerebri)
Vorderhirnregionen Septum
Amygdala
Hypothalamus
Parabrachiale Kerne des Hirnstamms
Nucleus solitarius
Hinterhorn des Rückenmarks
Geringe Dichte Areale mit hoher Relevanz für lebenserhaltende Prozesse (bsp. Medulla oblongata)
  Nebenniere, Fettzellen, Herz, Lunge, Leber, Milz, Pankreas, Gastrointestinaltrakt, Mund, Auge, Haut, Prostata, Uterus, Ovarien, Hoden, Knochen, Gefäßendothel u.a. Gewebe
CB2
Hohe Dichte Makrophagen
T-Lymphozyten (CD4+ und CD8+)
B-Lymphozyten
Natürliche Killerzellen
Monozyten
Neutrophile Granulozyten
Mikroglia
Vermutet Endothelzellen der Lunge
Vaskuläre Strukturen
Milz
Haut
Knochen
Gastrointestinaltrakt
Reproduktionsorgane & -gewebe
Enterisches (Darm-)Nervensystem

[1] Kano M, Ohno-Shosaku T, Hashimotodani Y, Uchigashima M, Watanabe M (2009) Endocannabinoid-mediated control of synaptic transmission. Physiol Rev 89 (1): 309
[2] Castillo PE, Younts TJ, Chavez AE, Hashimotodani Y (2012) Endocannabinoid signaling and synaptic function. Neuron 76 (1): 70–81. doi: 10.1016/j.neuron.2012.09.020
[3] Galiegue S, Mary S, Marchand J, Dussossoy D,Carriere D, Carayon P, Bouaboula M, Shire D, Fur G,Casellas P (1995) Expression of central and peripheral cannabinoid receptors in human immune tissues and leukocyte subpopulations. The FEBS J 232 (1): 54–61
[4] Kendall DA, Yudowski GA (2016) Cannabinoid receptors in the central nervous system: their signaling and roles in disease. Frontiers in cellular neuroscience 10
[5] Garcia AB, Soria-Gomez E, Bellocchio L, Marsicano G (2016a) Cannabinoid receptor type-1: breaking the dogmas. F1000Research 5
[6] Hu SS-J, Mackie K (2015) Distribution of the endocannabinoid system in the central nervous system. In: Endocannabinoids. Springer, pp 59–93
[7] Busuets-Garcia A, Bains J, Marsicano G (2017) CB1 Receptors signaling in the Brain: Extracting Specificity from Ubiquity. Neuropsychopharmacology. doi: 10.1038/npp.2017.206
[8] Atwood BK, Mackie K (2010) CB2: a cannabinoid receptor with an identity crisis. Br J Pharmacol 160(3): 467–47

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